Чувствительность к боли у людей разная. У одних она может быть повышенной (гипералгезия), у других — пониженной (гипоалгезия). Болевые ощущения обусловлены не только физиологическими, но и в значительной мере психологическими факторами. Так, человек, который чувствует себя героем, страдает от боли меньше, чем тот, кто чувствует себя трусом. По данным учёных, облегчает боль и вера в бога.

Редкий человек может похвастаться тем, что никогда не испытывал физической боли. Это неприятное ощущение возникает в ответ на большое число совершенно разных стимулов и может не только доставлять дискомфорт, но и вредить человеческой памяти и нарушать координацию движений.

Борьба с болью уже на заре человеческой цивилизации представляла один из главных интересов врачевателей. Но до сих пор — несмотря на то что изучена структура сенсорной организации человеческого организма и механизмы возникновения болевых ощущуений — теория и практика устранения боли далеки от совершенства. Учёные теперь всё больше концентрируются на молекулярных деталях, открывая всё новые фармацевтические горизонты.

Несовершенное оружие

В зависимости от происхождения боль условно разделяют на два типа — ноцицептивную, вызванную каким-то воздействием — например, ударом, ожогом, давлением, и нейропатическую, возникающую при сбоях в функционировании нервной системы.

Для снятия ноцицептивной боли широко применяют препараты нескольких категорий. Прежде всего, это противовоспалительные агенты (индометацин, ибупрофен), спазмолитики (но-шпа, баралгин), а также морфиноподобные вещества (промедол, оксикодон). Для борьбы с нейропатической болью этот набор не подходит, здесь используется комбинация привычных анальгетиков с антидепрессантами или антиконвульсантами. Довольно часто ноцицептивная боль сочетается или со временем переходит в нейропатическую, поэтому пациенту приходится принимать целый ряд фармацевтических препаратов.

Проблемы возникают практически со всеми анальгетиками, независимо от вида боли, которую они снимают. Дело в том, что анальгетики действуют широко, затрагивая каждый орган человека, при этом обезболивающее действие сопровождается множественными побочными эффектами. Например, морфин, оксикодон, метадон вызывают тошноту, сильнейшую сонливость, головокружение, способствуют запорам. Эти вещества противопоказаны людям со склонностью к суициду или с историей наркотической зависимости. Антидепрессанты — дулоксетин, венлафаксин — вызывают чувство подташнивания, плохо сочетаются с другими лекарствами, не рекомендованы при нарушениях работы почек и сердечно-сосудистой системы, к тому же довольно дороги для постоянного применения.

Современные обезболивающие средства имеют немало побочных эффектов. К тому же они, главным образом, лишь снимают неприятные симптомы, но не воздействуют на первопричину возникновения боли.

Даже привычные всем нестероидные препараты (ибупрофен, индометацин, пироксикам) оказывают множество побочных эффектов — агрессивно воздействуя на слизистую желудка, могут привести к кровотечению, нарушению стула. Кроме того, выявлено, что эти препараты оказывают отрицательное воздействие на артериальное давление и усиливают гипертоническую болезнь. Ещё одна широко использемая группа анальгетиков — глюкокортикоиды — подозревается в развитии глаукомы и остеопороза.

Так что основная задача современной фармакологии — создать эффективное обезболивающее средство, которое будет обладать минимальными побочными эффектами. Поэтому учёные сосредоточились на молекулярных основах формирования болевой чувствительности.

Белок под прицелом

Одна из самых перспективных мишеней фармацевтов — белок NF-kB (ядерный фактор транскрипции, nuclear transcriptional factor). Этот белок играет ключевую роль в развитии местного иммунитета, воспалительного процесса, а также в смерти клеток. Конечно, это не единственный белок, который отвечает за болевую чувствительность, однако множество исследований сейчас ведётся именно по нему. Привлекательность его заключается в том, что он не просто заглушает боль, действует не на конечные проявления, а на молекулярную первопричину, на те фундаментальные механизмы (зарытые глубоко в ядрах клеток, где проходит считывание генетической информации), которые запускают, инициируют пути, в результате которых появляется боль.

Чтобы было понятнее, приведём такую аналогию: можно удалять метастазы (в нашем случае — действовать привычными обезболивающими, которые лишь снимают симптомы), а можно удалить опухоль, которая и служит первопричиной всех метастазов (в нашем случае — воздействовать на белок NF-kB). Изменение активности этого белка в различных областях мозга и в периферической нервной системе связано с болевой чувствительностью и формированием, прежде всего, нейропатической боли. Этот белок активируется в ходе многих нарушений, которые сопровождаются сильными болями. Например, его активация происходит на ранних и поздних стадиях воспаления суставов. Повышенная активность белка наблюдается и в экспериментах на мышах — когда им пережимают седалищный нерв.

Снижать активность белка NF-kB способны и давно применяемые нестероидные противовоспалительные агенты. Основное действие этих препаратов направлено на замедление активности ферментов циклооксигеназ, которые отвечают за переработку арахидоновой кислоты в медиаторы боли — простагландины. Если применять нестероидные противовоспалительные агенты в повышенных концентрациях, то в дополнение к основному эффекту происходит и снижение активности белка NF-kB.

Особенно эффективно блокирует белок NF-kB талидомид. Но в середине прошлого века использование этого печально известного препарата привело к рождению около десяти тысяч детей с недоразвитыми конечностями. Очевидно, что это вещество не может быть использовано в качестве обезболивающего, однако фармацевты надеются, что удастся получить синтетический аналог талидомида, который сохранит выраженный обезболивающий эффект и при этом не будет обладать побочными воздействиями.